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?在过去的十年里，癌症免疫疗法(CIT)极大地改变了癌症的治疗格局。这一重大的治疗进展在很大程度上是通过开创性的临床前和临床研究实现的，这些研究侧重于使用阻断免疫调节检查点的抗体进行免疫调节。免疫检查点，如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)、程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)和程序性细胞死亡1配体1(PD-L1)对T细胞介导的免疫反应起负调节作用，这些免疫反应在允许癌细胞逃避免疫破坏方面起着关键作用。免疫检查点抑制剂是针对PD-1/PD-L1轴或CTLA-4的单克隆抗体。ICIs减弱抑制性T细胞激活信号，从而允许肿瘤反应性T细胞克服调节机制，以产生有效的抗肿瘤反应。
?抑制 PD-1/PD-L1 轴的药物的一个标志是诱导深度和持久的抗肿瘤反应，这可以转化为各种肿瘤组织学患者的生存获益。与之前的治疗标准相比，抗PD-1治疗显着提高了晚期黑色素瘤、肺癌和肾癌患者的5年生存率。然而，长期反应仅限于少数患者，估计87%的PD-1/PD-L1 适应症患者的癌症将无反应。大多数对PD-1/PD-L1抑制产生耐药性的患者要么对治疗没有反应（原发性耐药），要么在一段时间的反应后复发（获得性耐药）。此外，一些肿瘤类型，例如胰腺癌、微卫星稳定(MSS)结直肠癌、胆道癌和前列腺癌，似乎对PD-1/PD-L1轴阻滞具有固有的抗性。导致原发性或获得性耐药的一个主要原因是肿瘤能够利用替代免疫抑制机制，从而绕过检查点封锁。总的来说，肿瘤微环境（TME）、肿瘤免疫原性、抗原呈递以及肿瘤信号转导通路都在对免疫检查点阻断的反应和抵抗中发挥重要作用。
? TME内的异常与被抑制的抗癌免疫密切相关，这对免疫疗法的有效性产生了深远的影响。因此，联合治疗，例如免疫细胞类型的TME的特定免疫组分，治疗重编程可以克服关卡封锁TME诱导的阻力，从而增强或重振抗癌免疫力。ICI与化疗、靶向药物和 CTLA-4 抗体等治疗方式相结合已经成功开发，并且正在进行进一步研究以评估其他组合方法，包括放射和免疫调节剂。
?在TME中，血管内皮生长因子(VEGF)驱动的血管生成是肿瘤相关免疫抑制的关键驱动因素。VEGF 介导的免疫抑制已在各种临床前和临床研究中得到广泛研究，这些研究共同强调了癌症患者联合免疫检查点阻断和VEGF抑制的基础机制。
?在这篇综合综述中，我们重点关注支持 VEGF 介导的免疫抑制的机制，以及如何通过联合VEGF和PD-(L)1阻断剂在癌症患者中消除这些机制以增强抗肿瘤免疫力。鉴于PD-(L)1抑制剂和抗血管生成药物的组合目前已获批或即将获批用于治疗各种恶性肿瘤，这些机制概念和临床方法非常相关且及时。我们还强调了与VEGF和PD-(L)1通路双重靶向相关的机遇和挑战。
?血管生成和免疫逃逸是相互依赖的过程，通常同时发生，被认为是癌症的标志;
? VEGF 配体包括 VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D 和PlGF，它们与各种 VEGFR的组合相互作用。通过 VEGF-R1/R2 的典型VEGF 信号传导（R2 是主要的信号传导受体）调节几种激酶的活性，并最终在血管生成和血管生成过程中指导细胞增殖、迁移、存活和血管通透性。
?多种抑制剂阻断 VEGFA诱导的信号传导。贝伐单抗和雷珠单抗结合 VEGFA。可溶性嵌合受体阿柏西普结合 VEGFA、PlGF和 VEGFB。VEGFR2 特异性单克隆抗体 ramucirumab可阻止 VEGFR2 依赖性信号传导。许多小分子TKI 可阻断 VEGFR 信号传导。
?活化的 T 细胞表达 PD-1，PD-1 与其特定的配体（PD-L1或 PD-L2）结合以抑制活化。通过使用抗 PD-1 或抗 PD-L1 抗体阻断 PD-1 轴可防止这种抑制性相互作用，并通过增强 T 细胞的活化和增殖，增强其效应功能，从而释放抗肿瘤 T 淋巴细胞的活性。
Chen 和 Mellman将癌症免疫表征为一个七步、自我传播、循环、多步骤的过程，称为癌症免疫循环(CIC)。为了产生有效的抗肿瘤免疫，需要一系列T 细胞介导的能够杀死肿瘤细胞的逐步事件。CIC的七个步骤可以分为3个不同的阶段：1.免疫效应细胞的募集和激活（步骤1-3）；2.T 细胞运输和浸润到肿瘤中（步骤4和5）；3.识别和杀死癌细胞（步骤6和7）。在 CIC 的步骤 1 到 3 中，从肿瘤细胞释放的肿瘤抗原（包括新抗原）被树突状细胞(DC)吸收和处理，然后呈递给T细胞，导致T细胞的启动和激活。在第4步中，激活的效应T细胞进入循环，被运送到肿瘤，然后渗入肿瘤床（第5步），在那里它们附着并破坏癌细胞（第6步和第7步）。恶性细胞的杀死导致肿瘤衍生抗原的额外释放和CIC的重新启动。肿瘤能够通过阻碍CIC中的一个或多个步骤来逃避免疫监视，从而使肿瘤免受免疫破坏。
?在恶性环境中，增殖的肿瘤倾向于通过将促血管生成和抗血管生成介质的平衡转向促血管生成结果（称为“血管生成开关”）来激活血管生成。在所有已知的调节血管生成的分子中，VEGF 及其受体(VEGFRs)受到了最多的关注，因为 VEGF 在调节生理和病理性血管生成中的关键作用。nnVEGF 与 VEGFR2 的结合是血液内皮细胞中触发血管生成的主要信号事件。VEGF 与 VEGFR 结合会启动各种细胞内信号通路，这些信号通路可调节血管通透性和内皮细胞存活、迁移和增殖等过程。VEGFR1所起的作用尚不清楚。VEGFR1结合VEGF-A的亲和力比VEGFR2高（约10倍），但激酶活性较弱；据推测，VEGFR1 可能起到将 VEGF-A 与 VEGFR2 隔离的作用。
?抗血管生成药物可根据三种作用机制进行分类：结合和耗尽VEGF配体的单克隆抗体、结合VEGFR的单克隆抗体和阻断VEGFR细胞内结构域的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。除了血管调节外，新出现和不断发展的数据表明 VEGF 是 TME 内免疫抑制的重要介质。VEGF 能够驱动一系列免疫抑制机制，影响产生有效抗癌免疫反应的能力。
?一项来自随机 Ib期队列的基因组相关研究在不可切除的 HCC 中评估了 atezolizumab 单独或与贝伐单抗联合使用。该研究评估了根据基因特征定义的免疫生物标志物亚群（相对于中位数表征为高与低）。与单独使用 atezolizumab 相比，联合治疗的无进展生存(PFS)益处在以下生物标志物高表达的 HCC 患者中尤为显着：VEGFR2 基因( KDR)、髓系、Treg 和髓系细胞上表达的触发受体-1 (TREM-1)
? CPI 已经彻底改变了 NSCLC 的治疗，大多数新诊断的晚期 NSCLC 患者适合使用 PD-1 或 PD-L1 抗体进行治疗，无论是作为单一疗法还是联合疗法。
? IMpower150 研究旨在评估 PD-L1 阻断与化疗和抗 VEGF 的免疫调节作用的临床益处。总共 1，202 名患者被随机分配到三组之一接受：阿特珠单抗加卡铂-紫杉醇，阿特珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂-紫杉醇，贝伐单抗加卡铂-紫杉醇。
?与接受 BCP 治疗的患者相比，接受 ABCP 治疗的患者的 PFS 和 OS 得到改善， ORR（次要终点）也有所增加（分别为 64%与 48%）。无论 PD-L1 表达水平、基线肝转移的存在和 EGFR/ALK 基因改变。
?相对于 BCP，ABCP 治疗显着改善了 EGFR 突变或肝转移患者的 PFS 和 OS，但在这些重要的临床亚组中，ACP 方案与 BCP 相比并未显示出改善的 PFS 或生存率。
这些数据表明，除了 atezolizumab 和化疗外，还需要通过抑制血管生成和逆转 TME 中VEGF 驱动的免疫抑制的贝伐单抗，以在携带 EGFR 突变或肝转移的 NSCLC 患者中释放临床有效的抗癌免疫。
? PD-(L)1 和 VEGF 通路的联合阻断代表了癌症治疗的重大治疗进展。VEGF 的免疫调节作用现在已被临床前和转化研究以及随机临床试验的数据充分描述，为继续研究整个癌症谱的抗VEGF 和免疫检查点疗法提供了令人信服的理由。正在进行的试验将继续辨别支持这种治疗方法的免疫机制，并将进一步描述这种方法治疗癌症的临床益处。
目的：尽管EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)在EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)中的作用已经确立，但不可避免地会产生耐药性，治疗方案很少，尤其是在EGFR T790M阴性耐药的NSCLC中。
实验设计：我们对59例第一代和第二代EGFR TKI耐药的转移性非小细胞肺癌患者进行了全外显子组和转录组分析，以表征和比较T790M阳性(T790M+)和阴性(T790M-)疾病中介导耐药性的分子改变。
结果：转录分析显示，在T790M肿瘤中，腺癌家族基因的表达普遍缺失，多重免疫组化的正交分析证实了这一点。T790M-肿瘤具有丰富的基因组特征，如TP53突变、3Q染色体扩增、全基因组倍增和非老化突变特征。几乎一半的耐药肿瘤被进一步归类为免疫性肿瘤，临床结果取决于免疫细胞浸润状态和T790M状态。最后，使用贝叶斯统计方法，我们探索了如何使用综合的基因组和转录图谱来预测T790M-和T790M+疾病。
在非小细胞肺癌(NSCLC)中，激活EGFR基因的驱动突变代表了最常见的可操作的治疗改变。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌一线治疗的标准药物。先期治疗模式包括第一代(1G；erlotinib，gefitinib)、第二代(2G；afatinib，dacomitinib)或第三代(3G；osimertinib)EGFR TKI，单独或与其他疗法联合使用。然而，尽管应答率高达80%，但在中位数10至17个月(1至4个月)后不可避免地会出现耐药性。
最近的试验表明，与1G EGFR TKI相比，预先联合铂双联化疗和EGFR TKI、联合抗血管生成剂和EGFR TKI以及单独使用dacomitinib或Osimertinib可改善疗效。一项观察性研究还表明，在Osimertinib之后使用afatinib的序贯治疗策略可能会改善相当大比例的患者的结果。重要的是，一线Osimertinib在许多国家仍然没有得到报销，而且Osimertinib缺乏成本效益已经在许多不同的医疗系统中得到证明，包括美国。综上所述，这说明EGFR突变的非小细胞肺癌的治疗选择和排序越来越复杂，关于最佳一线治疗的争论还在继续。最终，结合临床和分子特征改进患者选择将是优化治疗策略的关键。
对1G和2G EGFR TKI耐药的最常见机制是EGFR T790M“看门”突变，它出现在50%到60%的患者中。Osimertinib对T790M具有高选择性，最初被开发并被批准用于治疗T790M阳性(T790M+)耐药性。其余患者以及接受3G EGFR TKI治疗的患者的耐药机制被认为是多样化的，包括旁路信号通路的激活，如MET或HER2扩增，罕见的通过小细胞转化或上皮-间充质转化的表型改变，以及其他致癌驱动因素的改变，如BRAF，KRAS和RET，或EGFR C797S突变。总体而言，T790M阴性(T790M?)EGFR TKI耐药仍然是一个有重大医疗需求的患者群体。目前的治疗选择主要局限于细胞毒性化疗，免疫检查点抑制剂的反应率较低。尽管上述先前的研究已经确定了与抗药性有关的假定的基因组改变，但这些方法在很大程度上局限于利用靶向面板进行基因组图谱分析，或者在没有伴随基因组分析的情况下进行转录图谱分析。重要的是，在抗性发生时，缺乏无偏移和完整的分子图谱研究，用于联合描述支撑抗性状态的基因组和转录特征。
在这里，通过对59例1G/2G TKI耐药的EGFR突变的NSCLC患者的全外显子组和转录组的分析，我们首次提出了EGFR TKI耐药的基因组和转录综合描述。我们首先分析了特定的基因改变与耐药性发生反复相关的程度，重新评估了先前报道的许多EGFR T790M突变以外的遗传耐药性机制的统计证据。通过对T790M+(63%)和T790M?(37%)队列的进一步对比，我们描绘了这两种不同抗性状态背后的基因组和转录改变。值得注意的是，这在T790M?病例中显示了频繁和广泛的去分化和谱系可塑性。此外，我们探索了EGFR TKI耐药的免疫格局，显示许多T790M?样本是“热”肿瘤，在一线EGFR TKI上进展时间较短，这表明在这组EGFR TKI耐药肿瘤中，免疫微环境具有靶向和调节作用。